Perguntas frequentes

A NF1 é uma das doenças genéticas autossómicas mais comuns. A sua prevalência é, dependendo da fonte consultada, de cerca de 1 caso por cada 2000 a 3000 pessoas. Mutações no gene NF1, que podem ser herdadas de um progenitor ou aparecer pela primeira vez num indivíduo afectado (de novo), diminuem ou impedem totalmente a expressão da neurofibromina, uma proteína supressora de tumores. Isso pode resultar numa miríade de condições clínicas. Entre as mais comuns estão as manchas café-au-lait, os nódulos de Lisch na íris, as efélides inguinais e axilares e os neurofibromas cutâneos. Com menor frequência podem também estar presentes os neurofibromas plexiformes, gliomas das vias ópticas de baixo grau, dificuldades de aprendizagem e alterações comportamentais, doença vascular, escoliose e displasias esqueléticas. O aparecimento dos sintomas é dependente da idade (tabela 1). A NF1 apresenta uma grande variabilidade inter e mesmo intra-familiar, sendo que vários portadores da mesma mutação podem apresentar manifestações da doença com gravidades muito distintas.

Tabela 1. Frequência e idade de apresentação das manisfestações clínicas. Adaptado de Ferner R. 2007. Neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2: a twenty first century perspective. Lancet Neurol, 6(4):340-51

O diagnóstico assenta em critérios clínicos específicos que incluem as manchas café-au-lait ao longo do corpo, efélides (sardas) na zona das axilas, nódulos de Lisch na íris dos olhos, neurofibromas, gliomas ópticos, malformações ósseas e a existência de um familiar, em 1º grau, diagnosticado com NF1 (em baixo). A identificação de dois destes critérios resulta num diagnóstico positivo. Também é possível fazer a sequenciação do gene NF1 (cromossoma 17), que permite não apenas diagnosticar a doença como descrever o tipo de mutação que está na sua origem. Sendo que o diagnóstico clínico é ainda o mais importante, este estudo revela-se útil nalgumas circunstâncias:

• em crianças novas, apenas com manchas café-au-lait e sem familiares afectados, em que temos de aguardar pela expressão completa da doença, que é dependente da idade e habitualmente 100% penetrante aos 8 anos, para atentar na existência de 2 critérios clínicos;
• em indivíduos afectados em projecto parental e que contemplem opções reprodutivas (realização de diagnóstico pré-natal ou diagnóstico pré-implantação);
• em indivíduos afectados, propostos para ensaios clínicos.

Porém, falsos negativos podem ocorrer em cerca de 5% dos casos, ou seja, 5% dos casos com diagnóstico clínico não têm alteração molecular identificada no teste genético.

Dois ou mais dos seguintes critérios:

• 6 ou mais manchas café au lait (>5mm pré-púberes e >15mm nos pós-púberes)
• 2 ou mais neurofibromas ou 1 neurofibroma plexiforme
• Sardas axilares e/ou inguinais
• Glioma óptico
• 2 ou mais nódulos de Lisch
• Displasia do esfenóide ou pseudo-artrose da tíbia
• Familiar em 1º grau com NF1 (diagnóstico molecular ou clínico)

(Resumo dos sinais clínicos para diagnóstico de Neurofibromatose tipo 1. Adaptado de National Institutes of Health (NIH) Consensus Conference (1987))

A NF1 apresenta quadros clínicos muito variáveis, mesmo em pessoas aparentadas que tenham a mesma mutação do gene NF1. Esta elevada variabilidade dificulta a previsão das manifestações que poderão afectar cada pessoa em particular.

Não se conhece o motivo desta variabilidade clínica, podendo resultar de uma combinação de factores genéticos, não genéticos e estocásticos (ao acaso). Assim sendo, a correlação genótipo (mutação) – fenótipo (sinais clínicos) permanece muito baixa.

Na idade infantil, deve ser mantida especial atenção à visão das crianças com NF1. Perda de visão, estrabismo, proptose ocular ou puberdade precoce podem ser sinais de tumor da via ótica, mais frequente nos primeiros 8 anos de vida. A vigilância regular por médico oftalmogista é importante.

Estando a NF1 associada a escoliose, deve haver indíce de suspeição para desvios da coluna e encaminhamento para Ortopedia caso haja suspeita dos mesmos.

Os neurofibromas plexiformes podem estar associados a dor crónica e grave.

A idade escolar pode apresentar vários desafios nas crianças com neurofibromatose: por dificuldades inespecíficas da aprendizagem, por défice de atenção e hiperactividade, por dificuldades na socialização ou sentimento de diferença. As crianças com NF1 devem ter acompanhamento escolar e/ou psicológico, sempre que se verifique necessário.

Os neurofibromas plexiformes apresentam maior risco de se tornarem malignos (tumor maligno das bainhas dos nervos periféricos). O risco de tumor maligno das bainhas dos nervos periféricos, em neurofibroma plexiforme prévio, num paciente com NF1, é de 8,5% aos 30 anos, 12,3% aos 50 anos e 15,8% aos 85 anos. Por essa razão, é preciso estar particularmente atento a alterações súbitas, nomeadamente: crescimento rápido de neurofibromas plexiformes que apresentavam crescimento lento; mudanças de textura; surgimento de dor sem qualquer razão aparente.

É importante a vigilância da pressão arterial. A hipertensão arterial (HTA) está associada à NF1 e pode ter subjacente uma estenose arterial renal (doença vascular) ou um feocromocitoma (tumor) e predispôr para AVC hemorrágico. Por este motivo, a sua monitorização é importante e deve ocorrer encaminhamento médico e investigação da mesma, caso haja valores acima dos padronizados como normais.

No caso das mulheres, tem sido reportado um risco agravado de desenvolver cancro da mama. Está recomendada a realização de mamografia/ressonância magnética mamária anual, a partir dos 30 anos.

Muito raramente, o portador de NF1 pode desenvolver um astrocitoma (tumor cerebral) ou outros. Não estão previstas vigilâncias específicas para nenhum destes tumores, mas deve ser mantido um indíce de suspeição, caso ocorram sinais de alarme: cefaleias persistentes e com agravamento, alterações neurológicas focais (como parésias - paralisia parcial), emagrecimento súbito sem motivo aparente, astenia (fraqueza fora do normal e sem razão aparente).

É importante também não descurar a saúde mental. As depressões são mais frequentes em doentes com NF1 do que na população em geral. Alterações de humor, do apetite, insónias, sentimentos de culpa e incapacidade, angústia e tristeza arrastada, devem merecer atenção e serem encaminhados para médico especialista.

Sim, na sua maioria. Os portadores da doença devem ser seguidos de perto por especialista, durante a infância, adolescência e na vida adulta.

Geralmente, não. Porém, algumas condições pouco comuns podem ser fatais. É o caso dos neurofibromas plexiformes que evoluem para raros tumores malignos da bainha dos nervos periféricos (TMBNPs). Estes tumores devem ter vigilância apertada.

Porque além de ser transmitida por via hereditária, a NF1 pode também surgir como uma mutação de novo, ou seja, uma mutação espontânea neste gene. Tratam-se de eventos aleatórios sem causa aparente. Isto acontece em cerca de metade das pessoas com NF1.

Não, mas é muito raro este critério estar ausente. Trata-se da manifestação clínica mais frequente da NF1. Porém, as manchas podem tornar-se menos evidentes na idade adulta. As manchas café-au-lait não correm o risco de se tornarem tumores.

Não, mas apenas em muito raras situações esse cenário acontece.

É um tumor localizado num nervo. Por essa razão, pode surgir em qualquer parte do corpo. São usualmente benignos e podem causar alguma dor quando pressionados. A sua remoção cirúrgica é possível, mas podem reaparecer.

É um tumor normalmente presente ao nascimento, de crescimento difuso e que envolve múltiplos troncos nervosos de um plexo ou múltiplos fascículos de um grande nervo,. Os neurofibromas plexiformes são uma das principais causas de morbilidade da NF1, podendo ser deformantes e chegarem a pesar vários kilogramas. A sua remoção cirúrgica é complexa, e por vezes impossível, visto que frequentemente rodeiam ou se entrelaçam com o tecido normal.

É pouco provável. Os sinais distintivos da NF1 tendem a manifestar-se sequencialmente durante o amadurecimento da criança (estimada 100% da doença aos 8 anos).

Apesar de poderem apresentar mais dificuldades em atingir os marcos de desenvolvimento específicos à idade, isso não acontece com todas as crianças portadoras de NF1. Essas dificuldades podem ocorrer em várias áreas, por exemplo ao nível da motricidade (tanto fina como grossa), da linguagem, e dos desenvolvimentos social e emocional. De momento, não é possível antecipar como cada criança será afetada por estas dificuldades. Por isso, é fundamental estar especialmente vigilante e, sempre que necessário, atuar ao nível da intervenção precoce contactando as equipas locais de intervenção (ELI) da sua área de residência.

Depende de cada caso. Os PEI respondem a necessidades educativas especiais de crianças em idade escolar (Decreto-Lei n-º 3/2008). Descreve as medidas educativas a implementar em função das capacidades da criança visada. O PEI é elaborado pelos: professores da criança (incluindo o professor de ensino especial); técnicos envolvidos no processo educativo (ex.: técnicos de intervenção precoce); encarregados de educação. Para mais informação, consulte o portal da Direção-Geral da Educação.

Sim. Frequentemente, adultos com NF1 têm densidades minerais ósseas e níveis de vitamina D baixas. A aposta em suplementos de cálcio e vitamina D pode ser necessária para reduzir esse problema e prevenir traumatismos.

A NF2 também é uma doença genética autossómica dominante que resulta de mutações do gene NF2 (cromossoma 22) que codifica a proteína de Merlin. Esta proteína é um supressor de tumores. Contudo, a sua prevalência é menor do que no caso da NF1, e cifra-se em cerca de 1 caso por cada 30.000-40.000 pessoas. A manifestação clínica mais típica associada à NF2 é a ocorrência de tumores benignos denominados neuromas acústicos (schwannomas) e que conduzem à perda de audição durante a adolescência ou a idade adulta jovem. Outros tumores do sistema nervoso típicos desta condição incluem schwannomas em outros nervos, meningiomas e gliomas. Os portadores de NF2 também desenvolvem cataratas e tumores da pele benignos com menor frequência.

O diagnóstico é mais complexo que o da NF1 e as diretrizes têm variado ao longo do tempo. Seja como for, o diagnóstico assenta normalmente em vários dos seguintes critérios clínicos: i) a presença de neuromas acústicos bilaterais; ii) a presença de um neuroma acústico antes dos 30 anos; iii) a presença de um meningioma, glioma, schwannoma ou catarata; iv) a presença de meningiomas múltiplos; v) ter um dos pais ou um filho com NF2. A sequenciação do gene NF2 pode igualmente permitir o diagnóstico desta doença.

É uma forma rara de neurofibromatose (1 caso por cada 40.000 pessoas), distinta da NF1 e da NF2. É também conhecida como neurofibromatose tipo 3. É causada por mutações nos genes SMARCB1 e LZTR1 (localizados no cromossoma 22) cujas proteínas são consideradas supressores de tumores. Outros genes poderão estar envolvidos, mas ainda não foram identificados. Esta forma de NF é principalmente caracterizada por dor neuropática em tumores designados por schwannomas. Outras manifestações clínicas típicas incluem dormência e fraqueza devido a compressão dos nervos ou da espinha dorsal. O espectro total destas manifestações é ainda mal conhecido, visto que apenas recentemente esta condição foi identificada.

O diagnóstico pode ser feito através de teste genético em indivíduos com meningioma ou schwannoma. Porém, visto que não se conhecem todos os genes envolvidos, apenas alguns casos são diagnosticados desta forma com sucesso. Ao nível clínico, os critérios de diagnóstico confirmado são: i) a presença de dois ou mais schwannomas não sub-cutâneos (com confirmação histológica de um deles) sem presença de neuroma acústico bilateral (com confirmação por ressonância magnética) em indivíduo com idade superior a 30 anos; e ii) um schwannoma não vestibular (i.e., que não seja um neuroma acústico) e um dos progenitores diagnosticado com schwannomatose.

É uma forma de neurofibromatose circunscrita apenas a uma região do corpo. Nestes casos o diagnóstico molecular é possível habitualmente em tecido tumoral, não sendo a mutação identificada em sangue periférico.

A NF1, a NF2 e a schwannomatose são condições genéticas e não podem por isso ser transmitidas a outras pessoas. Não são doenças contagiosas.

Não. São duas condições genéticas distintas que geralmente apresentam manifestações clínicas também elas distintas. Cada uma destas condições acompanhará o seu portador toda a vida.

Não. Portadores de NF podem ter filhos.

A probabilidade é de 50%, excepto nos casos de Neurofibromatose segmentar, em que é inferior, mas não quantificável. Caso um portador de NF1 ou NF2 decida ter filhos, deverá procurar aconselhamento genético em consulta especializada, para discutir as suas opções reprodutivas.

Mediante estudo genético positivo (identificação da variante NF patogénica) é possível o diagnóstico pré-natal (DPN) por biópsia das vilosidades coriónicas (11-13 semanas) ou amniocentese (16-19 semanas). Um resultado positivo pode ser proposto para interrupção médica de gravidez, mediante avaliação por comissão de ética.

É também possível realizar diagnóstico genético pré-implantação (DGPI) . Esta técnica recorre à reprodução médica assistida, com fertilização in vitro e selecção de embriões não portadores de mutação para implantação uterina.

No caso da chwannomatose ou neurofibromatose sem identificação da mutação genética envolvida, a oferta de DPN ou DGPI não é possível.

Já estivemos mais longe. Nos últimos anos, o nosso conhecimento acerca dos genes NF1 e NF2, assim como dos mecanismos inerentes à doença cresceu exponencialmente. Isto permitiu identificar alvos terapêuticos atualmente sob investigação, não apenas em linhas celulares, mas também em modelos animais, nomeadamente ratinhos e porcos. Estes modelos têm permitido aos cientistas testar abordagens moleculares promissoras, algumas das quais encontram-se já em fase de ensaios clínicos (ex.: Selumetinib e Trametinib inibidores do MEK; Bevacizumab, inibidor VEGF). O acrónimo MEK deriva do inglês MAPK/ERK Kinase; (MAPK = mitogen-activated protein kinase e ERK = extracellular signal-regulated kinases).

Como ainda não se encontrou uma cura para a NF, a melhor abordagem continua a ser o tratamento dos sintomas. Por exemplo, para a NF1, pode ser necessário um corpo interdisciplinar de clínicos de várias especialidades, nomeadamente neurologistas, dermatologistas, neuroftalmologistas, geneticistas, psicólogos, cardiologistas, endocrinologistas, entre outros. Existe uma consulta multidisciplinar de Síndromes Neurocutâneos (onde se inclui a NF1 e a NF2) no Hospital Dona Estefânia, Centro Hospitalar de Lisboa Central, Lisboa.

Decreto-Lei 133B-1997, Dec.-Lei 89, de 2009 & Dec.-Lei 91, de 2009: direito a baixa por assistência à família (um mês por ano aos acompanhantes de crianças com doença crónica ou oncológica).

Dec.-Lei 71-2009: Licença de acompanhamento a filhos até aos 24 anos (entre seis meses e quatro anos).

Lei n.º 7, de 2009 (Art.º 54): dá aos funcionários públicos o direito a trabalhar a meio tempo por assistência a um filho.

(informação em inglês)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1109/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/medgen/18013 http://omim.org/entry/162200 https://www.genome.gov/14514225/ https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/7866/neurofibromatosis-type-1 https://www.nfnetwork.org https://rarediseases.org/rare-diseases/neurofibromatosis-type-1-nf1/ http://www.ctf.org http://www.childrenshospital.org/conditions-and-treatments/conditions/n/neurofibromatosis https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=EN&Expert=636 https://www.marchofdimes.org/baby/neurofibromatoses.aspx# http://www.genetics.edu.au/publications-and-resources/facts-sheets/fact-sheet-45-neurofibromatosis-type-1