Entrevista ao Dr. João Passos

O Dr. João Passos é médico neurologista formado na Universidade de Lisboa e desde 2011 que dá consultas no Instituto Português de Oncologia (IPO) de Lisboa.

A APNF reconhece o grande mérito e a dedicação do Dr João Passos no acompanhamento e tratamento de muitos casos de NeuroFibromatose (NF) em Portugal e nos PALOP, e por isso quis falar com ele:

1. Quando percebeu que pretendia tornar-se neurologista?

Durante o curso de Medicina, somos expostos a diferentes especialidades médicas e cirúrgicas. Esse foi o período em que formei a minha primeira opinião em relação àquilo que desejava ser enquanto médico. A Neurologia foi uma das opções que considerei quando, anos mais tarde, fui confrontado com a necessidade de escolher uma especialidade. O compromisso com a especialidade cresceu durante o internato e apenas recentemente comecei a concentrar-me nos cuidados aos doentes com patologias oncológicas e aos doentes com Neurofibromatose tipo 1. O número de doentes com NF2 é vestigial (inferior a 10) e schwanomatose penso que não temos ninguém em seguimento.

2. Segue apenas crianças com NF nas quais se desenvolveram problemas oncológicos ou o IPO faz também vigilância preventiva? No IPO de Lisboa, sigo crianças com problemas oncológicos (neurofibromas plexiformes e gliomas das vias ópticas) e adultos com ou sem diagnósticos oncológicos estabelecidos. Aos portadores da mutação sem doença oncológica estabelecida, é proposto fazerem parte do nosso programa de vigilância oncológica.

3. Recentemente entendeu ser necessário começar uma consulta de seguimento de adultos com NF. Porquê?

O IPO de Lisboa é um centro oncológico que reúne uma elevada capacidade técnica no tratamento do cancro. Os portadores da mutação NF tipo 1 na idade adulta podem ter um seguimento extremamente heterogéneo e a maioria desconhece os riscos associados à sua condição genética. As complicações graves da NF variam ao longo da vida e estão relacionadas com o desenvolvimento de tumores benignos na criança, tumores malignos no adulto jovem e problemas vasculares no adulto e idoso. Esta estratificação do risco apenas baseada na idade deverá ser posteriormente individualizada para cada um dos doentes e para cada família. A necessidade de protocolar o seguimento dos doentes e identificar e tratar precocemente doentes em risco para desenvolverem complicações graves foi a principal razão para a criação desta consulta que ainda está em desenvolvimento, com alargamento a diferentes especialidades médicas e avaliação dos resultados do atual protocolo implementado.

4. A terapia convencional para o tratamento de problemas oncológicos inoperáveis associados à NF é a quimioterapia. Tem sido eficaz a longo prazo?

Os gliomas das vias ópticas são os tumores que mais frequentemente são tratados com quimioterapia convencional. A maioria dos doentes não necessita de mais do que um protocolo de tratamento. Relativamente aos neurofibromas plexiformes inoperáveis, a quimioterapia convencional não é eficaz. Existem tumores malignos cerebrais que podem responder a uma combinação de radioterapia e quimioterapia convencional.

5. Mais recentemente foram desenvolvidos outros fármacos para outros casos oncológicos que têm também sido muito eficazes em doentes com NF1, nomeadamente o Selumetinib (AstraZeneca) e o Trametinib (Novartis). Actualmente, estes medicamentos estão disponíveis em Portugal mas ainda com algumas restrições. Quais os critérios para receitar cada um destes medicamentos? São receitados só em contexto hospitalar/ambulatório?

O Selumetinib, neste momento, é utilizado no tratamento de neurofibromas plexiformes inoperáveis e que estão associados a morbilidade significativa. Neurofibromas em crescimento em locais críticos também têm indicação para tratamento. A utilização do Selumetinib é individualizada e cada doente é aprovado de forma independente pela Comissão de Farmácia e Terapêutica do IPO de Lisboa, pelo Infarmed (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde, I. P.) e pela farmacêutica.

O Trametinib é igualmente utilizado para o tratamento de neurofibromas plexiformes inoperáveis e gliomas de baixo grau. No IPO de Lisboa, a sua utilização limita-se ao tratamento de doentes com tumores benignos cerebrais refratários (gliomas das vias ópticas ou astrocitomas pilocíticos) que progrediram após múltiplas linhas de quimioterapia convencional.

6. Recentemente, foi aprovada a utilização do medicamento Selumetinib num adulto português com NF1 que apresenta um neurofibroma plexiforme inoperável com associada morbilidade ou em progressão. Porquê só agora? É assim também noutros países?

O medicamento encontra-se numa fase inicial de utilização e os estudos preliminares que fundamentam a sua utilização foram feitos na população pediátrica. Neste momento, estão a decorrer estudos na população adulta, mas ainda não estão disponíveis os resultados. A utilização do Selumetinib em cada país depende das regras que aí vigoram. Nos Estados Unidos, a Food and Drug Administration atribuiu ao Selumetinib o estatuto de Breakthrough therapy designation (terapia inovadora), mas ainda não está aprovada a sua utilização. De igual forma, a Agência Europeia do Medicamento ainda não aprovou a utilização do Selumetinib. Daqui decorre que a utilização do Selumetinib é condicional à avaliação e aprovação individual de cada doente por várias entidades, particularmente na idade adulta, para a qual ainda não existem estudos publicados.

7. O Trametinib tem iguais efeitos benéficos para os neurofibromas plexiformes?

O benefício que os doentes com NF1 e neurofibromas plexiformes podem ter com os inibidores MEK foi demonstrado em vários estudos de fase 2 e todos demonstraram benefício e taxa de respondedores na ordem dos 40%. Relativamente ao Trametinib, existem séries de casos que demonstram benefício. Não existe nenhum ensaio que compare os tratamentos (Selumetinib versus Trametinib).

8. Porque é que o processo burocrático para cedência destes medicamentos pelas farmacêuticas é tão complexo e moroso?

O processo burocrático é complexo devido às características do medicamento. O facto de se encontrar numa fase inicial do seu desenvolvimento justifica cuidados especiais na sua autorização e utilização. Uma vez iniciado o tratamento, é necessária uma rigorosa farmacovigilância e avaliação dos resultados por parte do clínico responsável e pela instituição onde está a ser utilizado, o que consome tempo e recursos técnicos.

9. Em que é que esses medicamentos são melhores do que a quimioterapia convencional?

Em relação aos neurofibromas plexiformes, o Selumetinib é o melhor tratamento pois a taxa de doentes que respondem é de 70%, tendo em conta os resultados do estudo de fase 2 SPRINT. A quimioterapia convencional não tem efeito no tratamento desse tipo de tumores. Relativamente aos gliomas de baixo grau, estão a decorrer ensaios clínicos que comparam inibidores MEK com a quimioterapia convencional e irão responder à questão – Qual é o melhor tratamento.

10. Recebe pessoas de todo o país ou o IPO de Lisboa restringe as consultas só a portugueses do Sul, ilhas e oriundos dos PALOP?

Recebemos doentes de todo o país.

11. Podemos esperar algo semelhante para a NF como o tratamento genético anunciado para a Atrofia Muscular Espinhal, o medicamento Zolgensma (administrado via uma única injecção), aprovado recentemente nos EUA, mas ainda indisponível na Europa?

Sendo uma doença genética, um tratamento com essa metodologia seria teoricamente possível, no entanto, grande parte das complicações graves relacionadas com a NF tipo 1 são tratáveis neste momento, ao contrário do que acontece com a Atrofia Muscular Espinhal. No entanto, existem alterações neurológicas no âmbito da NF1 que provavelmente não seriam revertidas com uma eventual terapia génica, tais como perturbações do espetro autista ou perturbação de défice de atenção com hiperatividade, na medida em que podem estar relacionadas com a organização neuronal numa fase precoce do desenvolvimento.

12. O que é o second hit na NF1 (também acontece na NF2)? E como é que esse fenómeno torna pouco eficiente uma cura como a que assistimos para a Atrofia Muscular Espinhal (que também é uma doença monogénica/causada por um só gene)?

Uma diferença importante em relação à Atrofia Muscular Espinhal é que esta é uma doença autossómica recessiva. As crianças afetadas não produzem uma proteína importante para a sobrevivência dos neurónios motores e, por esse motivo, os neurónios responsáveis pelo controlo muscular são gradualmente destruídos, causando invariavelmente a morte nas formas infantis. Em relação à NF1, os portadores da mutação têm geralmente apenas uma cópia do gene NF1 saudável. Se durante o processo de divisão celular ocorrer uma mutação na cópia do gene (saudável), consideramos que estamos perante um second hit. Isto significa que a célula deixou de produzir uma proteína importante na regulação da proliferação celular e adquire a capacidade de se dividir descontroladamente e originar um tumor. Neste modelo conceptual sobre a origem dos tumores nos portadores da mutação NF1, a terapia génica continuaria a ser eficaz, pois ao aumentar a expressão da proteína que está deficitária estaríamos a interferir (positivamente) com a via molecular que regula a proliferação celular e que está implicada na origem dos tumores.

13. Está em contacto com algum laboratório empenhado em desenvolver uma terapia genética para as NFs?

Não.

14. Estão algumas outras terapias promissoras a ser desenvolvidas?

Neste momento estão a ser explorados vários inibidores MEK no tratamento de neurofibromas plexiformes nos doentes com NF1. Relativamente a novas terapias (com diferentes classes de medicamentos) não tenho conhecimento de que alguma esteja em fase de desenvolvimento.

15. Os doentes de NF, dada a variabilidade dos seus sintomas, esperariam ser atendidos num centro especializado com diversas valências concentradas. Para quando um centro desses em Portugal?

É pouco provável que venha a existir um centro especializado unicamente no seguimento dos portadores de mutação NF1. Em Portugal, existirão cerca de 3000 pessoas com esta condição genética, das quais 600 terão menos de 18 anos. Uma percentagem reduzida irá ter complicações graves relacionadas com a NF, o que significa que um centro especializado não teria volume suficiente para justificar um nível de proficiência adequado ao tratamento das complicações relacionadas com NF1. Considero que uma consulta de Neurofibromatose integrada num centro oncológico e em articulação com serviços de referência (que podem estar localizados noutros hospitais) será a melhor forma de cuidar dos portadores que apresentam complicações graves relacionadas com a NF. Esse modelo de consulta integrada já existe para a população pediátrica no Hospital Dona Estefânia, por exemplo.

16. Como pode um adulto portador de NF agendar uma consulta no IPO de Lisboa? Deve ser reencaminhado pelo médico de família ou pode dirigir-se directamente a esta instituição?

Basta enviar o pedido de consulta para consneuro@ipolisboa.min-saude.pt.

Na fotografia, da direita para a esquerda os neurologistas que seguem os pacientes de NF no IPO Lisboa: Dra Sofia Nunes, Dr. Duarte Salgado e Dr. João Passos.